Forschung

Die Inzidenz der nicht-alkoholischen oder metabolisch-assoziierten Fettlebererkrankung (NAFLD / MAFLD), die durch eine hepatische Lipidakkumulation gekennzeichnet ist, korreliert mit dem Body-Mass-Index. Die NAFLD gilt allgemein als hepatische Manifestation des Metabolischen Syndroms und ist die häufigste Ursache für Funktionsstörungen der Leber. Die Erkrankung umfasst sowohl eine einfache Fettleber als auch den Schweregrad der nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH), bei der die Lebersteatose von Entzündung und Fibrose begleitet wird. Die Ausbildung einer NASH erhöht das Risiko, ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) zu entwickeln und kann zu irreversibler Leberzirrhose und terminalem Organversagen führen. Fettreiche Diäten und Cholesterol in der Nahrung können den Übergang von der Fettleber zur NASH beeinflussen.

Während der Verzehr von hohen Mengen gesättigter Fettsäuren und Cholesterol aus tierischen Quellen allgemein als gesundheitsschädlich angesehen wird, werden vor allem mehrfach-ungesättigten Fettsäuren vorwiegend gesundheitsförderliche Eigenschaften zugesprochen. Die aktuellen Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Ernährung (DGE) sehen vor, gesättigte Fettsäuren durch ungesättigte zu ersetzen.

Unsere bisherigen tierexperimentellen Studien zeigten jedoch, dass die Kombination einer Sojaöl-basierten Hochfett-Diät, die große Mengen von omega-6-Fettsäuren enthält, und Nahrungs-Cholesterol zur Entwicklung einer Steatohepatitis (NASH) mit exzessiver Lipidakkumulation, Entzündung und beginnender Fibrose führte. Im Gegensatz dazu wurden Tiere, denen eine ähnliche Hochfett-Diät und Cholesterol gefüttert wurden, jedoch mit Schmalz als Fettquelle, das vor allem gesättigte Fettsäuren enthält, zwar ebenfalls fettleibig und insulinresistent, jedoch entwickelten sie nur eine einfache Fettleber ohne deutliche Anzeichen einer Entzündung.

In aktuellen Forschungsprojekten untersuchen wir den Einfluss von Nahrungslipiden im Kontext mit patho-biochemischen und patho-physiologischen Prozessen in der Leber und anderen Organen wie Muskel und Fettgewebe. Wir fokussieren dabei auf die molekularen Mechanismen, wie die Fettsäurequalität (gesättigte, einfach-ungesättigte, omega3- und omega-6-mehrfach ungesättigte Fettsäuren) und die Kombination verschiedener Fettsäuren und Cholesterol den Metabolismus in Hepatozyten beeinträchtigt und zu zellulären Schädigungen führt.

Eine langanhaltende hochkalorische Ernährungsweise mit fett- und zuckerhaltigen Nahrungsmitteln führt zu Fettleibigkeit und Adipositas. Die Nahrungs-induzierte Ausdehnung des weißen Fettgewebes ist mit der Entwicklung von Insulinresistenz sowie einer niedrig-gradigen Entzündung assoziiert.

Prostanoide sind aus Fettsäuren gebildete Signalmoleküle, die wichtige regulatorischen Funktionen haben, z.B. für die Bildung von Fettgewebe, die vaskuläre Homöostase, die Nierenfunktion, den Knochenumbau, sowie für den Gastrointestinaltrakt, das Fortpflanzungssystem, das neuroendokrine System und das Immunsystem. Außerdem spielen sie eine wichtige Rolle in der (Patho-)Physiologie der Leber, da sie unter anderem den sinusoidalen Blutfluss und die transendotheliale Barrierefunktion modulieren sowie die Akutphasereaktion und regenerative Prozesse beeinflussen. Die in der Leber ansässigen Makrophagen, die Kupfferzellen, stellen den größten Makrophagen-Pool im Organismus dar und produzieren neben anderen Entzündungsmediatoren hauptsächlich das Prostaglandin E₂ (PGE₂). Dies erfolgt vor allem durch eine verstärkte Induktion der Prostaglandin E-generierenden Enzyme Cyclooxygenase 2 (COX-2) und mikrosomale Prostaglandin E-Synthase 1 (mPGES-1) durch Stimuli wie Endotoxine oder Fettsäuren.

Bei der Adipositas-assoziierten Insulinresistenz erreichen neben den Nahrungskomponenten aus dem Darm auch Entzündungsmediatoren aus dem Fettgewebe die Leber und aktivieren dort die residenten Makrophagen. Diese Immunzellen initiieren daraufhin eine Entzündungsantwort, die die Freisetzung Immunzell-rekrutierender Chemokine, pro-inflammatorischer Cytokine und Prostanoide wie Prostaglandin E₂ (PGE₂) umfasst.

Ein Schwerpunkt der Arbeitsgruppe ist, den Einfluss des bioaktiven Lipids PGE₂ auf die Entwicklung von Fettleibigkeit, Insulinresistenz, Lebersteatose und Entzündung bei Diät-induzierter Fettleberentzündung (NASH) und anderen metabolischen Erkrankungen aufzuklären. Dies beinhaltet Interventionsstudien in transgenen Mäusen mit gewebespezifischer Deletion von Prostaglandin E-generierenden Enzymen sowie in vitro Studien mit Zelllinien und primären Zellen, die aus Wildtyp- und transgenen Mäusen oder isoliert wurden.

Makrophagen sind phagozytierende Zellen des Immunsystems, denen bei Entzündungsreaktionen eine wichtige Rolle zukommt. Sowohl bei akuten Entzündungsreaktionen wie Infektionen als auch bei chronischen Entzündungsreaktionen wandern Makrophagen-Vorläuferzellen (Monozyten) in betroffene Gewebe ein und können deren Stoffwechsel modulieren. Übergewichtige oder adipöse Patienten leiden häufig an einer solchen niedrig-gradigen chronischen Entzündung im weißen Fettgewebe. Dazu kommen Dyslipidämie, Insulinresistenz mit einer daraus resultierenden Hyperinsulinämie und eine milde Endotoxinämie, die aus einer gestörten Darmbarrierefunktion resultiert. Makrophagen spielen in dieser metabolischen Umgebung eine zentrale Rolle und sind einer Kombination von potentiellen Stimulatoren und Modulatoren ausgesetzt. Dazu gehören Fettsäuren, die aus den insulinresistenten Adipozyten freigesetzt werden, ein erhöhter Insulinspiegel, der zur Kompensation der Insulinresistenz produziert wird, sowie bioaktive Lipide wie Prostaglandin E₂ (PGE₂), die von aktivierten Makrophagen freigesetzt werden.

Dieses Projekt fokussiert auf das Zusammenspiel zwischen diesen und weiteren ernährungsbedingten Parametern und deren Einfluss auf die Differenzierung und Aktivierung der Makrophagen sowie das Ausmaß der resultierenden Entzündungsreaktion.

Pflanzen bilden neben den Makro- und Mikronährstoffen, die für die menschlichen Ernährung genutzt werden, auch weitere Substanzen, die als Naturstoffe, Phytonutrients oder Sekundärmetabolite bezeichnet werden. Dazu zählen unter anderem phenolische, isoprenoide und alkaloide Verbindungen, deren gesundheitsförderlichen Wirkungen oft diskutiert werden.  

Ätherischer Öle sind komplexe Mischungen von flüchtigen, lipophilen und geruchsintensiven Verbindungen aus dem Sekundärmetabolismus von Pflanzen und bestehen hauptsächlich aus Mono- und Sesquiterpenen. Sie werden oft durch die anti-entzündlichen, anti-viralen und anti-mikrobiellen Eigenschaften als therapeutische Mittel verwendet. Das Monoterpen Pinen, welches zwei aktive Strukturisomere hat, wird vor allem in Lavendel, Rosmarin und von verschiedenen Nadelbäumen gebildet, wo es maßgeblich für den typischen Geruch nach „Tannenbaum“ verantwortlich ist, den wir vor allem in der Weihnachtszeit schätzen. Pinene unterstützen die pflanzliche Immunantwort innerhalb und zwischen Pflanzen, jedoch ist ihre Wirkung auf menschliche Zellen bisher nur unzureichend untersucht worden.

In diesem Projekt wird untersucht, welche Auswirkungen die Isomere des Pinens auf metabolische Prozesse in verschiedenen Zellmodellen hat, z.B. den Einfluss auf die induzierte Entzündungsantwort in Makrophagen oder auf die Aktivierung von Stresskinase in Hepatozyten.

Die Weltbevölkerung wird bis 2050 voraussichtlich 9,7 Milliarden Menschen erreichen, was einen tiefgreifenden Wandel in der Nahrungsmittelproduktion und den Verbrauchsstrategien erfordert. Konventionelle Lebensmittelproduktionssysteme wie die Viehzucht, die hauptsächlich zur Produktion von proteinreichen Produkten wie Fleisch, Eier und Milch genutzt wird, müssen sich ökologischen, ethischen und ökonomischen Herausforderungen stellen. Daher ist mittel- und langfristig eine Transformation des Ernährungssystems notwendig, das die Nutzung alternativer Proteinquellen wie z. B. essbaren Insekten und Mikroalgen einschließt.

In der EU sind bereits einige Arten von essbaren Insekten, z.B. Mehlwurm (Tenebrio molitor) und Buffalowurm (Alphitobius diaperinus) sowie Wanderheuschrecke (Locusta migratoria) und Heimchen (Acheta domesticus), als Novel Foods zugelassen. Sie erweisen sich aufgrund ihrer geringen Umweltbelastung, ihrer Ressourceneffizienz und ihres wettbewerbsfähigen Nährstoffprofils als vielversprechende nachhaltige Nährstoffquelle. Trotz ihres Potenzials wird die breite Akzeptanz von Insekten als Nahrungsquelle durch Barrieren in der kulturellen Akzeptanz und Ekel, aber auch kritische Wissenslücken behindert. Diese umfassen die Bewertung des Nährstoffgehalts, die mikrobielle und toxische Belastung oder das allergene Potential von Insekten.

Mikroalgen wie Spirulina (Arthrospira platensis) und Porphyridium purpureum sind weitere vielversprechende alternative Proteinquellen. Sie werden bisher vor allem in kosmetischen Produkten, als Tierfutter und zur Färbung von Lebensmitteln genutzt, jedoch wird der vergleichsweise hohe Proteinanteil in den Mikroalgen bisher für die menschliche Ernährung nicht verwendet. Dazu kommt, dass einige Pigmente dieser farbigen Mikroalgen, die so genannten Phycobiliproteine, als bioaktive Komponenten beschrieben werden, die auf menschliche Zellen anti-oxidative, anti-entzündliche und sogar anti-kanzerogene haben könnten.

In Teilprojekten werden verschiedene essbare Insekten und Mikroalgen hinsichtlich ihres ernährungsphysiologischen Potenzials analysiert. Außerdem wird untersucht, inwieweit bioaktive Peptide aus Mikroalgen metabolische Prozesse in verschiedenen zellulären Modellen beeinflussen.

Telomere sind repetitive Strukturen an den Enden von Chromosomen, welche essentielle genetische Informationen während der Replikation der DNA schützen. DNA-Polymerasen können lineare Chromosomen nicht vollständig replizieren. Daher werden die Telomere, statt funktionaler Gene, bei jeder Zellteilung sukzessive gekürzt. Wenn die Telomere eine kritische Länge unterschreiten, hören die Zellen auf, sich zu teilen, und werden seneszent. Dieser Prozess wurde als molekulare Uhr des Alterns beschrieben, schützt aber vermutlich auch vor der Ausbreitung von Krebs. Stammzellen erneuern und regenerieren unsere Gewebe durch Zellteilung und Differenzierung in diverse Zelltypen. Um den Alterungsprozess zu verlangsamen, bilden Stammzellen Telomerasen, also Enzyme, welche Telomere während der Zellteilung verlängern können. Die Verkürzung der Telomere und die resultierende Seneszenz von Stammzellen sind wichtige Merkmale des Alterungsprozesses und können zu altersbedingten Erkrankungen mit Entzündungen und Fibrose führen. Weiterhin können eine reduzierte Telomerase-Aktivität und/oder Telomerinstabilität zu Erkrankungen des vorzeitigen Alterns führen, wie etwa Telomere Biology Disorders (TBDs). Unser Lebensstill mit dem Ernährungsverhalten und Faktoren wie Körpergewicht, Alkoholkonsum, Kalorienbeschränkung und Nahrungsmittelwahl können Telomerase-Aktivität und Telomerlängen beeinflussen. Dies stellt eine wichtige Verbindung zwischen Ernährung und Gesundheit im Alter dar. Die Identifikation von Nährstoffen und Verbindungen, welche die Telomerase-Aktivität erhöhen, bietet eine Chance, die Geschwindigkeit der Telomerverkürzung in altersbedingten Erkrankungen zu verlangsamen oder diese sogar zu verlängern.

In diesem Projekt werden verschiedene Zellmodelle verwendet, um Nährstoffe und andere nutritive Substanzen zu identifizieren, welche die Telomerlängen beeinflussen können. Dies erlaubt es uns, die Signalwege und Gene, welche die Telomerstabilität beeinflussen, besser zu verstehen. Außerdem interessieren wir uns auch für die Telomerlängendynamik in der Leber bei Diät-induzierter Fettlebererkrankung.